多くのアンダーメチレーション患者は葉酸欠乏。しかし うつ病、不安、強迫障害、運動障害が主な症状である場合、葉酸は避けるべき。多くの場合、メチルフォレートがメチル化を改善するが、全ての形態の葉酸は強力な脱アセチル化酵素阻害剤として働き、セロトニン神経伝達を低下させるため、悪化する。その一方で、低セロトニンが病態に関係しないアンダーメチレーション患者（自閉症患者など）は葉酸治療が奏功する。